為了加速研發(fā)出疫苗應(yīng)該讓人主動(dòng)感染新冠病毒嗎？

為了加速研發(fā)出疫苗應(yīng)該讓人主動(dòng)感染新冠病毒嗎：

編譯 | 吳非

新冠疫情正以驚人的速度在多個(gè)國家蔓延。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的最新數(shù)據(jù)，中國以外COVID-19病例已經(jīng)超過66萬例。在這樣的背景下，國內(nèi)外新冠疫苗的研發(fā)工作正在快速推進(jìn)。

3月17日，中國重組新冠疫苗獲批準(zhǔn)，進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)階段。這款名為Ad5-nCoV的疫苗由軍事醫(yī)學(xué)研究院陳薇院士領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)和康希諾生物公司聯(lián)合開發(fā)，目前首批志愿者已經(jīng)接受了人體注射。幾乎同一時(shí)間，另一項(xiàng)疫苗臨床試驗(yàn)在美國西雅圖展開。mRNA-1273疫苗由美國衛(wèi)生研究院和Moderna公司聯(lián)合開發(fā)，45名健康志愿者接受了第一針注射。

盡管各國在這場疫苗研發(fā)戰(zhàn)役中開足了馬力，并以驚人的速度開始了臨床試驗(yàn)，但相比于最快4月底就能得出結(jié)果的藥物(瑞德西韋)試驗(yàn)，疫苗的開發(fā)過程要漫長得多。上周，WHO總干事譚德塞就表示，新冠疫苗的研制至少還需要12~18個(gè)月。而在共3期的臨床試驗(yàn)過程中，耗時(shí)最長的，就是驗(yàn)證疫苗有效性的3期臨床試驗(yàn)。

通常，臨床試驗(yàn)首先在少量志愿者身上開展，以檢驗(yàn)安全性以及人體免疫反應(yīng)。如果效果良好，研究人員將在此基礎(chǔ)上逐步擴(kuò)大試驗(yàn)規(guī)模，通過更多志愿者檢驗(yàn)有效性。而最終的3期臨床試驗(yàn)往往需要數(shù)千甚至數(shù)萬名志愿者參與，在他們接種疫苗或安慰劑后，研究者將跟蹤他們被感染的情況。在研制一款針對(duì)新型病毒的疫苗時(shí)，有效性的驗(yàn)證往往需要至少一年。更不用說在疫情期間，很多人多數(shù)時(shí)間都選擇居家隔離——對(duì)于個(gè)人安全及疫情控制而言，這當(dāng)然是正確的決定;但對(duì)于檢驗(yàn)疫苗有效性的試驗(yàn)來說，要取得可靠的結(jié)果，可能需要更漫長的時(shí)間周期。

在全球疫情快速蔓延的背景下，縮短疫苗研制周期、讓公眾能更早得到保護(hù)，就成為研究人員及公眾迫切的愿望。這時(shí)，一種激進(jìn)、極具爭議性的手段——人體感染試驗(yàn)(human challenge studies)——再次受到關(guān)注。

人體感染試驗(yàn)

簡單地說，所謂人體感染試驗(yàn)，就是為了驗(yàn)證某種疫苗或藥物療法的效果，而讓志愿者故意感染病原體。這并不是近期提出的新概念，最早的人體感染試驗(yàn)出現(xiàn)在1796年，而且你一定不陌生。在著名的牛痘接種試驗(yàn)中，愛德華·詹納(Edward Jenner)讓一位8歲男孩接種從牛痘膿胞中取出來的物質(zhì)后，又向他注射了致命的天花病毒，結(jié)果小男孩安然無恙。

在此之后，人體感染試驗(yàn)被用于多項(xiàng)藥物及疫苗的開發(fā)測試，無數(shù)英勇的志愿者主動(dòng)被致病甚至可能致命的病原體感染，以幫助科學(xué)家為更多人找到有效的療法。直至今日，人體感染試驗(yàn)依舊常見——當(dāng)然，現(xiàn)代的試驗(yàn)不會(huì)再向志愿者注射那些危險(xiǎn)的致命病原體，但在流感、登革熱、結(jié)核病、傷寒等疾病的研究中，志愿者仍會(huì)主動(dòng)被感染。支持者認(rèn)為，這種做法可以快速、低成本地得到試驗(yàn)結(jié)果，幫助研發(fā)新疫苗，或是測試一些已被使用數(shù)十年的疫苗的有效性，以對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)。

近日，一篇發(fā)表在《傳染病雜志》(Journal of Infectious Diseases)的文章，再次討論了用人體感染試驗(yàn)取代傳統(tǒng)的3期臨床試驗(yàn)，從而加速新冠疫苗研究的可行性。這篇文章也受到《自然》和《科學(xué)》的關(guān)注，《自然》《科學(xué)》網(wǎng)站相繼報(bào)道并討論了這一設(shè)想的細(xì)節(jié)及倫理問題。

論文主要作者是羅格斯大學(xué)的Nir Eyal。文章指出，人體感染試驗(yàn)是值得嘗試的，因?yàn)檫@樣的試驗(yàn)?zāi)芗铀僖呙缪邪l(fā)，顯著降低新冠疫情的整體死亡率與發(fā)病率。相較于動(dòng)輒上萬人的3期試驗(yàn)志愿者人數(shù)，人體感染試驗(yàn)只需要100名志愿者。而對(duì)于志愿者所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，作者也提出了一些設(shè)想。

在志愿者的選擇上，作者傾向于在自然感染風(fēng)險(xiǎn)較高的地區(qū)，選擇較為年輕的健康成年人(20~45歲)開展試驗(yàn)，因?yàn)樵撃挲g段患者發(fā)展為重癥的幾率較低。此外，在試驗(yàn)過程中，需每日一次甚至多次地對(duì)志愿者進(jìn)行頻繁的檢測、一旦出現(xiàn)癥狀給予最好的治療。作者認(rèn)為，在這樣的情況下，讓志愿者有意感染新冠病毒的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的。

“對(duì)一些地區(qū)的人來說，相比于在等待中時(shí)刻擔(dān)心可能的感染，并且感染后只能依靠普通的醫(yī)療系統(tǒng)，加入這項(xiàng)試驗(yàn)甚至可能更加安全?！盓yal說。

加速中的隱患

賓夕法尼亞大學(xué)的Stanley Plotkin對(duì)此表示了支持，他在20世紀(jì)60年代研發(fā)了風(fēng)疹疫苗。在Plotkin看來，經(jīng)過精心設(shè)計(jì)的人體感染試驗(yàn)可以極大地縮短驗(yàn)證疫苗有效性所需的時(shí)間，并且這種試驗(yàn)在倫理上是可行的。

Plotkin還提出，由于18~30歲的感染者中鮮見重癥患者，因此招募該年齡段的志愿者，可以有效降低風(fēng)險(xiǎn)。此外，為了進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)，研究應(yīng)當(dāng)使用從輕癥患者身上提取的毒株、經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室減活的病毒，或是實(shí)驗(yàn)室造出無害，但保留了關(guān)鍵基因(如編碼表面刺突蛋白的基因)的病毒。這種做法自然是有所取舍，例如無法檢驗(yàn)疫苗對(duì)于有(較重)癥狀的COVID-19的保護(hù)效果。不過，人體感染試驗(yàn)還是可以用于檢測疫苗能否降低病毒自我復(fù)制的能力、揭示病毒入侵后免疫系統(tǒng)的應(yīng)對(duì)方式。

另一些科學(xué)家則對(duì)人體感染試驗(yàn)表示反對(duì)。即使是一些在研究其他疾病時(shí)使用人體感染試驗(yàn)的科學(xué)家，對(duì)于將這類試驗(yàn)用于新冠疫苗的研發(fā)，也持質(zhì)疑態(tài)度。美國過敏與傳染病研究所的免疫學(xué)家Matthew Memoli就是其中一員，他參與了流感的人體感染試驗(yàn)，但在談到COVID-19時(shí)，他認(rèn)為對(duì)于這種新型病毒，我們的了解還不夠，例如患者出現(xiàn)重癥的幾率有多大、新冠病毒又會(huì)不會(huì)帶來后遺癥。因此，“當(dāng)你有意讓人感染某種病毒時(shí)，你需要足夠了解這種病毒，知道這樣做的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的?！盡emoli說。

Memoli質(zhì)疑的另一點(diǎn)是，對(duì)于新型病毒，人體感染試驗(yàn)究竟能節(jié)省多少時(shí)間。用于這類試驗(yàn)的病毒需要在無菌環(huán)境中生長，這一步需要花費(fèi)一定時(shí)間;此外，研究者需要首先在動(dòng)物模型中確定劑量，在此基礎(chǔ)上才能開展真正的人體試驗(yàn)。

人體感染試驗(yàn)最近一次受到關(guān)注，是在2016年的寨卡疫情中。當(dāng)時(shí)，一些科學(xué)家提出希望開展此類試驗(yàn)，但遭到生物倫理委員會(huì)的反對(duì)。拒絕這項(xiàng)試驗(yàn)的一個(gè)重要原因是，寨卡病毒可以通過性傳播，因此這項(xiàng)試驗(yàn)存在旁觀者風(fēng)險(xiǎn)，即志愿者的性伴侶可能在不知情的情況下被感染。Eyal認(rèn)為，由于新冠疫苗試驗(yàn)的志愿者可以在隔離環(huán)境中接受頻繁的病毒檢測，因此旁觀者風(fēng)險(xiǎn)可以得到規(guī)避。

在一些科學(xué)家看來，疫苗將成為終結(jié)這場全球大流行的最終希望。在疫苗研發(fā)進(jìn)程中，人體感染試驗(yàn)究竟是否被采用，目前仍不得而知。但我們相信，在這場分秒必爭的戰(zhàn)役中，所有研究人員開發(fā)疫苗、藥物時(shí)的初衷，都將在遵守、尊重科學(xué)規(guī)律的基礎(chǔ)上，試圖找到最優(yōu)解。

為了科學(xué)，這些研究故意讓健康人生病

參考鏈接：

https://academic.oup.com/jid/advance-article/doi/10.1093/infdis/jiaa152/5814216

https://www.sciencemag.org/news/2020/03/speed-coronavirus-vaccine-testing-deliberately-infecting-volunteers-not-so-fast-some#

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00927-3

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