發(fā)布時(shí)間:2019年04月27日
從格列衛(wèi)開(kāi)始 談?wù)勚委熉粤<?xì)胞白血病的“神藥”
2001年5月,全球第一個(gè)靶向藥物——格列衛(wèi)獲批上市,標(biāo)志著慢性粒細(xì)胞白血病(以下簡(jiǎn)稱慢粒)的治療進(jìn)入了酪氨酸激酶抑制劑(以下簡(jiǎn)稱TKI)時(shí)代。格列衛(wèi)的學(xué)名為甲磺酸伊馬替尼,它就是第一代TKI。
在TKI出現(xiàn)之前,慢粒的治療方法主要是干擾素、羥基脲、阿糖胞苷,這些藥物具有抗腫瘤細(xì)胞增殖作用、細(xì)胞毒作用,使用后可暫時(shí)控制白細(xì)胞升高、縮小脾臟,但不能延緩疾病的進(jìn)展。慢?;颊咄芸炀蜁?huì)進(jìn)入加速期、急變期,失去了靶向藥物應(yīng)用的最佳時(shí)機(jī)。
在格列衛(wèi)上市后,TKI成為了慢粒的首選治療藥物。那么,它是如何發(fā)揮功效擊敗慢粒癌細(xì)胞(即BCR-ABL陽(yáng)性細(xì)胞)的呢?
慢粒的發(fā)病機(jī)制是癌細(xì)胞9號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的C-ABL原癌基因異位到22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的BCR基因上,形成了一個(gè)新的BCR-ABL融合基因。在BCR-ABL融合基因的指導(dǎo)下,癌細(xì)胞合成了BCR-ABL融合蛋白,該蛋白具有酪氨酸激酶活性,能刺激癌細(xì)胞大量增殖。
ATP又名腺嘌呤核苷三磷酸,是生物體內(nèi)最直接的能量來(lái)源。當(dāng)ATP結(jié)合到癌細(xì)胞的BCR-ABL融合蛋白上時(shí),就像給癌細(xì)胞喂了一瓶營(yíng)養(yǎng)液,細(xì)胞增殖的開(kāi)關(guān)被打開(kāi),癌細(xì)胞開(kāi)始瘋狂地增殖。而TKI的作用機(jī)制,就是和ATP賽跑,其進(jìn)入患者體內(nèi)后直奔癌細(xì)胞而去,占據(jù)BCR-ABL融合蛋白上原本該是ATP的位置,于是,得不到ATP的癌細(xì)胞就像得不到灌溉的花朵一樣,逐漸枯萎死亡。
盡管TKI治療慢粒的效果非常顯著,但一旦患者進(jìn)入了加速期或急變期,癌細(xì)胞的生物學(xué)特性會(huì)發(fā)生變化,可出現(xiàn)其它新的染色體異常,也就是說(shuō),就算TKI搶占了BCR-ABL融合蛋白上ATP的位置,癌細(xì)胞也可以通過(guò)其它途徑啟動(dòng)增殖,使TKI的治療效果大打折扣。這也是強(qiáng)調(diào)慢粒要早期治療的原因。
目前國(guó)內(nèi)上市的TKI有三種,分別是一代的伊馬替尼、二代的尼洛替尼、達(dá)沙替尼。確診慢粒后,血液內(nèi)科醫(yī)生會(huì)按照預(yù)后積分系統(tǒng)來(lái)為患者計(jì)算相應(yīng)的危險(xiǎn)度積分,可分為三個(gè)等級(jí),即低危、中危、高危,并結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病情況為患者選擇使用哪種TKI。高?;颊呦鄬?duì)生存期較短,可能需要盡早使用二代TKI治療,以獲得更快、更深的分子學(xué)反應(yīng),從而獲得較好的療效。
需要提醒的是,TKI存在一定的副作用,例如血細(xì)胞減少、水腫、頭痛、皮疹、膽紅素升高等,而隨意減量或停藥會(huì)誘導(dǎo)癌細(xì)胞對(duì)TKI產(chǎn)生耐藥。因此,患者出現(xiàn)任何服藥后的不良反應(yīng),必須要到醫(yī)院就診,在醫(yī)生的嚴(yán)格評(píng)估下方可決定減量或停藥。
使用TKI的患者,除了常規(guī)的血常規(guī)、肝腎功能等監(jiān)測(cè)外,還需要在開(kāi)始治療后的3月、6月、12月、18月進(jìn)行BCR-ABL融合基因及Ph+細(xì)胞檢測(cè)(即療效監(jiān)測(cè))。
如果判斷為治療失敗,患者還需要及時(shí)進(jìn)行ABL激酶區(qū)基因突變檢測(cè),以決定是否需要調(diào)整治療方案。當(dāng)患者TKI治療失敗,或者存在ABL激酶區(qū)T315I基因突變,則需盡快進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。
TKI出現(xiàn)以后,慢?;颊叩?0年總體生存率可達(dá)84%,也就是說(shuō),每100個(gè)慢?;颊呃镉?4個(gè)可以生存10年。不過(guò),這并非說(shuō)這84個(gè)患者只能活10年,而是科學(xué)家只觀察了10年,今后,這84個(gè)患者很可能安全活到老。然而,由于TKI對(duì)付的是BCR-ABL融合蛋白,并不能解決慢粒發(fā)病的根本原因,即BCR-ABL融合基因,因此,對(duì)于該藥的停藥時(shí)機(jī),醫(yī)學(xué)界目前尚無(wú)定論,絕大部分患者只能終生服藥。
期待科學(xué)技術(shù)繼續(xù)進(jìn)步,使慢?;颊哌_(dá)到真正的“無(wú)藥生存”!
作者:廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科副主任醫(yī)師何紅華
本文由廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院副院長(zhǎng)王雙苗、副主任醫(yī)師林顥、副主任醫(yī)師陳欣欣協(xié)助進(jìn)行科學(xué)性把關(guān)。
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