癌癥免疫新進(jìn)展：小菌群也有“大夢想”

癌癥免疫新進(jìn)展：小菌群也有“大夢想”

近年來，“癌癥免疫療法”備受關(guān)注，但并非所有癌癥患者都適用該療法。

是新療法的局限性，還是個體的差異性?對此，業(yè)內(nèi)專家一直試圖找尋答案。

近日，來自加拿大卡爾加里大學(xué)卡明醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點阻斷(ICB)療法的功效可能取決于特定的腸道細(xì)菌。

他們通過實驗分離出可顯著增強(qiáng)ICB療效的3種細(xì)菌：假長雙歧桿菌、約氏乳桿菌和歐陸森氏菌。

將免疫療法與這些特定微生物療法相結(jié)合，可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)識別和“殲滅”結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等癌細(xì)胞的能力。

更為重要的是，該研究指出了一種新的微生物代謝物—免疫途徑，可用于開發(fā)利用微生物的新型輔助療法。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《科學(xué)》。

“腸道菌群可以對癌癥免疫產(chǎn)生積極影響，并對某些癌癥免疫治療效果發(fā)揮積極作用。然而細(xì)菌是如何做到的始終未解。在這項研究中，我們闡明了特定細(xì)菌是如何增強(qiáng)T細(xì)胞(人體攻擊并摧毀癌細(xì)胞的免疫力戰(zhàn)士)的能力并發(fā)揮作用的?！痹撗芯康耐ㄓ嵶髡逰athy D.McCoy表示。

“微生態(tài)王國”顯“神功”

現(xiàn)實中，免疫檢查點阻斷療法在大多數(shù)結(jié)腸直腸癌病例中均無效，并且微生物組在免疫無反應(yīng)性中的作用也尚未確定，為此，研究人員開展了關(guān)于免疫療法在小鼠癌癥模型中的療效研究。

研究人員分離出3種細(xì)菌——假長雙歧桿菌、約氏乳桿菌和歐陸森氏菌， 在無菌小鼠實驗中，將這些特殊的細(xì)菌與免疫檢查點抑制劑一起植入小鼠體內(nèi)。

結(jié)果顯示，這些特殊細(xì)菌在小鼠癌癥模型中顯著增強(qiáng)了免疫治療的效力。

其中，腸道假長雙歧桿菌可產(chǎn)生代謝產(chǎn)物肌苷以增強(qiáng)免疫療法的應(yīng)答，而免疫療法可以誘導(dǎo)降低腸屏障功能，增加肌苷和活化的抗腫瘤T細(xì)胞的全身轉(zhuǎn)運(yùn)。

該論文第一作者Lukas F.Mager 表示：“這些細(xì)菌所產(chǎn)生的小分子肌苷可以與T細(xì)胞直接相互作用，通過結(jié)合免疫療法提高治療的有效性，在某些情況下可以摧毀結(jié)腸直腸癌細(xì)胞，迅速縮小腫瘤體積?！?/p>

F.Mager還指出：“對沒有接受這些有益細(xì)菌的受試小鼠而言，免疫療法則無效?！彪S后，研究人員還證實了這些有益細(xì)菌對膀胱癌和黑色素瘤的研究結(jié)果。

“下一步，這項研究將應(yīng)用于人類癌癥的實驗。實際上，在人類癌癥中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與小鼠腫瘤相關(guān)的這3種有益細(xì)菌?！盌.McCoy表示。

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腸病中心主任張發(fā)明告訴《中國科學(xué)報》：“一般而言，研究的益生菌都是人體所含細(xì)菌，不會使用人體以外細(xì)菌，不過，益生菌在人體內(nèi)的含量很低，以上細(xì)菌也是?！?/p>

“這項研究只是動物實驗結(jié)果，不能過度解讀和推導(dǎo)其臨床價值，動物實驗的結(jié)果在人體實驗中往往很難復(fù)制?！?/p>

張發(fā)明坦言，“但該研究展示了更清晰的腸道菌群作用機(jī)制，為我們點亮了一盞希望之‘燈’，但這盞‘燈’是‘微光’還是‘強(qiáng)光’仍然未知，只有進(jìn)入人體實驗階段才能揭曉?！?/p>

“招兵買馬”講究多

近年來，很多研究都表明腸道菌群與癌相關(guān)。

2019年9月，英國帝國理工學(xué)院研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行檢查點抑制劑免疫治療的近200名癌癥患者中，接受免疫治療的癌癥患者如果近期使用過抗生素，其治療效果和生存率將顯著下降。

上述研究通訊作者David Pinato說：“這可能是因為抗生素破壞了腸道菌群的平衡，而這反過來影響了免疫系統(tǒng)?！?/p>

張發(fā)明對此認(rèn)為：“使用抗生素會破壞腸道菌群，影響癌癥治療效果。這也提示我們可以通過修復(fù)腸道菌群提高癌癥治療效果?！?/p>

“目前，修復(fù)腸道菌群主要有3種途徑。一是補(bǔ)充益生菌，但益生菌種類很多，并非任何益生菌都可以;二是補(bǔ)充益生元，增加體內(nèi)有益菌的代謝和繁殖，但是這種效果比較微弱;三是菌群移植，更徹底地建立腸道菌群?！睆埌l(fā)明介紹道。

隨著醫(yī)學(xué)界對腸道菌群的認(rèn)知逐漸加深，菌群移植研究正不斷“升溫”。

張發(fā)明指出：“目前，糞菌移植是菌群移植的主要手段，但它對供體的要求非常嚴(yán)格。此外，糞菌的生產(chǎn)形式也導(dǎo)致糞菌移植的生產(chǎn)量受限，好比輸血，即使有人每天獻(xiàn)血，依然存在血荒的現(xiàn)象?！?/p>

張發(fā)明坦言：“實際上，糞菌移植具有一定風(fēng)險性，例如來自供體的病毒，但病毒也分好壞。一方面，我們可以通過篩查技術(shù)，回避可能攜帶傳染性病原體的供體;另一方面，我們可以通過洗滌菌群移植手段降低風(fēng)險，剔除容易導(dǎo)致炎癥等情況的物質(zhì)，最終達(dá)到即使高風(fēng)險人群使用也同樣安全的目的。”

實際上，菌群移植手段并非只有糞菌移植。目前，國內(nèi)外正在開展配方菌群移植的研究。

張發(fā)明解釋道：“把實驗室里培養(yǎng)細(xì)菌按照所需比例進(jìn)行組方，最后形成特定的菌群以模擬糞菌移植。雖然它的強(qiáng)度和效果無法與糞菌移植一樣，但也有其特定的價值和更廣泛的用途，各有特色?！?/p>

盲目檢測“無意義”

微生物組作為生活在人體內(nèi)和周圍的數(shù)十億細(xì)菌的驚人集合，了解并利用它們至關(guān)重要。

“確定微生物改善免疫療法的機(jī)制對于設(shè)計具有抗癌特性的策略非常重要。目前，我們還處于了解如何利用它來提高抗癌效果、改善癌癥患者生存率的早期階段?！盌.McCoy表示。

既然腸道菌群對癌癥等人類疾病如此重要，通過腸道菌群檢測能否預(yù)防和治療疾病呢?

張發(fā)明說：“腸道菌群檢測無論是對癌癥還是其他疾病都很重要，但目前，腸道菌群檢測報告對醫(yī)生的臨床治療并無指導(dǎo)意義?！?/p>

在張發(fā)明看來，雖然腸道菌群的檢測手段已經(jīng)成熟，但是對于檢測結(jié)果的認(rèn)知還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，未來還需對檢測結(jié)果指導(dǎo)臨床治療的價值開展進(jìn)一步研究。“這是世界性的難題”。

“實際上，醫(yī)療手段只是重建腸道菌群的一方面，還要注意我們?nèi)粘５纳罘绞剑@對腸道菌群的建立和繁衍至關(guān)重要?！睆埌l(fā)明說。

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